В 1723 году был построен Кронштадт, и Орешек утратил оборонное значение. Отныне крепость стала тюрьмой для политических заключенных. Первой узницей ее стала сестра Петра I Мария Алексеевна (1718–1723), следом сюда бросили и бывшую жену царя, Евдокию Лопухину (1725–1727). Всю жизнь после свержения в 1741 году тут провел в заключении император Иоанн VI, заколотый стражниками в 1764 году. В 1798 году в крепости построили «Секретный дом», в котором позже будут содержать многих декабристов, в том числе А. П. Барятинского, троих братьев Бестужевых, В. К. Кюхельбекера, М. И. Муравьева-Апостола, И. И. Пущина. Михаил Александрович Бестужев оставил об условиях в крепости такие воспоминания: «В сентябре нас с братом повезли в Шлиссельбург: там мы пробыли до октября следующего года в заведении, подобном человеколюбивому заведению Алексеевского равелина, ухудшенному отдаленностью от столицы и тридцатилетним управлением генерал-майора Плуталова, обратившего, наконец, это заведение в род аренды для себя и своих тюремщиков на счет желудков несчастных затворников, получавших едва гривну медью на дневной харч, когда положено было выдавать по 50 коп. ассигнациями».